Ketogenic diet in neuromuscular and neurodegenerative diseases.
Все больше данных демонстрирует полезность кетогенных диет при различных заболеваниях обмена веществ, таких как ожирение, метаболический синдром и диабет. Что касается неврологических расстройств, то кетогенная диета признана эффективным средством лечения фармакорезистентной эпилепсии, но новые данные свидетельствуют о том, что кетогенная диета также может быть полезна при боковом амиотрофическом склерозе, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и некоторых митохондриопатиях. Хотя эти заболевания имеют различный патогенез и особенности, существуют некоторые общие механизмы, которые могут объяснить влияние кетогенных диет. Эти механизмы должны обеспечить эффективный источник энергии для лечения определенных типов нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся очаговым гипометаболизмом мозга; уменьшить окислительное повреждение, связанное с различными видами метаболического стресса; увеличить пути митохондриального биогенеза; и воспользоваться способностью кетонов обходить дефект в активности комплекса I, связанный с некоторыми неврологическими заболеваниями. Эти механизмы будут обсуждаться в этом обзоре, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4101992/, который будет переведен на русский язык несколько позже.
В статье в ссылке ниже написано о роли питания при заболевании Боковым Амиотрофическим Склерозом. В работе над статьей мне оказала помощь Анастасия Остальцева.
High-Fat and Ketogenic Diets in Amyotrophic Lateral Sclerosis
Sabrina Paganoni, MD, PhD1,2 and Anne-Marie Wills, MD, MPH1
The publisher’s final edited version of this article is available at J Child Neurol
Go to:
Aннотация
Боковой амиотрофический склероз является опасным нейродегенеративным заболеванием. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что недоедание является распространенным состоянием при боковом амиотрофическом склерозе, а избыточный вес или ожирение дают преимущество в продлении жизни этой популяции пациентов. На моделях мышей с боковым амиотрофическим склерозом было показано, что диета с высоким содержанием жиров приводит к увеличению веса и увеличению продолжительности жизни. Тем не менее, было проведено небольшое исследование, чтобы проверить, могут ли изменения рациона улучшить течение болезни у людей. Здесь мы рассмотрим имеющиеся в настоящее время доказательства, подтверждающие потенциальную роль диетических вмешательств как терапевтического инструмента для бокового амиотрофического склероза. В конечном счете, для определения того, может ли диета с высоким содержанием жиров или кетогенный эффект быть полезной при боковом амиотрофическом склерозе, потребуются больше рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических испытаний.
Ключевые слова: кетогенный, жир, диета, боковой амиотрофический склероз, ALS. БАС
Боковой амиотрофический склероз является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием двигательных нейронов, которое может привести к параличу и смерти.1 Единственное одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) лечение бокового амиотрофического склероза, лекарство Рилузол, увеличивает выживаемость на скромный срок 2–3 месяца.2–4 Таким образом, существует острая необходимость в более эффективных методах лечения бокового амиотрофического склероза.
Диетические вмешательства для лечения бокового амиотрофического склероза привлекательны по нескольким причинам. Во-первых, есть данные, свидетельствующие о том, что недоедание способствует потере веса, которое происходит по мере прогрессирования заболевания.5 Недоедание может быть связано с дисфагией из-за бульбарной слабости или из-за дисбаланса между потребляемыми калориями и увеличением метаболической потребности, о которой сообщалось в некоторых случаях. Исследования [6–9] показали, что пациенты с боковым амиотрофическим склерозом потребляли только 84% рекомендуемой суточной нормы калорий. По этой причине пациентам с боковым амиотрофическим склерозом рекомендуется потреблять больше калорий, чем их расчетные потребности, хотя конкретные диетические рекомендации по боковому амиотрофическому склерозу птсутствуют.5,10–14 Во-вторых, несколько групп сообщили о связи между состоянием питания (измеряемым по индексу массы тела) и выживаемостью, при этом недоедание ассоциировалось с меньшей выживаемостью при заболеваниях.5–8,15–17 Интересно, что недавнее проспективное исследование также выявило снижение риска бокового амиотрофического склероза у пациентов с избыточным весом или ожирением.18
Диетическое вмешательство с использованием диеты с высоким содержанием калорий из жира может быть интересным по нескольким причинам. Имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что увеличение потребления жиров в рационе может снизить риск развития бокового амиотрофического склероза. Недавнее проспективное эпидемиологическое исследование 891 920 пациентов в США выявило тенденцию к снижению риска бокового амиотрофического склероза с увеличением потребления жирного мяса и жареной пищи.19 В японском ретроспективном контролируемом исследовании было обнаружено, что отношение шансов выживания для самого высокого показателя потребления жира по сравнению с самыми низкими было равно 0,41 (95%, доверительный интервал 0,21–0,80) для общего жира, 0,30 (95% доверительный интервал 0,16–0,5), для насыщенных жирных кислот — 0,35 (95%, доверительный интервал 0,18–0,69), для мононенасыщенных жирных кислот — 0,58 (95 % доверительный интервал 0,40–0,96), для полиненасыщенных жирных кислот.20 В голландском ретроспективном контролируемом исследовании было найдено отношение шансов равное 0,4 (95%, доверительный интервал 0,2–0,7) для развития бокового амиотрофического склероза у группы с самым высоким показателем потребления полиненасыщенных жирных кислот, но не общим высоким потребление жира.21 Вопреки этим результатам, ретроспективное контролируемое исследование в США показало незначительную тенденцию к увеличению риска бокового амиотрофического склероза у субъектов, которые сообщили о диете с высоким содержанием жиров, однако в этом исследование не была сделана поправка на употреблению табака.22
Несколько исследований показали, что диета с высоким содержанием жиров может замедлять прогрессирование заболевания у модели мыши с мутантной супероксиддисмутазой 1, наиболее часто используемой доклинической модели бокового амиотрофического склероза. Эти мыши несут генетическую мутацию в гене супероксиддисмутазы 1, которая является одной из наиболее распространенных генетических причин бокового амиотрофического склероза. У этих животных рацион, состоящий из 38% углеводов, 47% жиров и 15% белка (по содержанию калорий), увеличил среднее время выживания G93A мышей с супероксиддисмутазой 1 примерно на 90% .23 Во втором исследовании, диета с высоким содержанием жиров, состоящая из 21% жира, полученного из сливочного масла, и 0,15% холестерина (по массе), увеличила среднюю выживаемость мышей с супероксиддисмутазой 1 G86R на 20 дней .24 Наоборот, ограничение калорий на мышиной модели с супероксиддисмутазой 1 значительно снизило выживаемость25,26
Чжао и соавторы протестировали кетогенную диету (состоящую из 60% жира, 20% углеводов и 20% белка) на той же мышиной модели супероксиддисмутазы 1. Хотя они не продемонстрировали значительного увеличения выживаемости, они продемонстрировали улучшение производительности ротарод. Кроме того, им удалось продемонстрировать увеличение продукции АТФ в митохондриях, очищенных от амиотрофического латерального склероза спинного мозга мышей при лечении β-гидроксибутиратом.27 Эта же группа также сообщила, что лечение каприловой кислотой (триглицеридом со средней длиной цепи, который метаболизируется в кетоновые тела), по-видимому, улучшает функцию митохондрий и количество двигательных нейронов в мышиной модели амиотрофического латерального склероза, хотя это не приводит к общему увеличению выживаемости.28
Механизм, с помощью которого увеличенный в рационе жир продлевает выживание у мутантной мыши с супероксиддисмутазой 1, неизвестен. Fergani et al. Обнаружили, что диета, состоящая из 21% жира масла, нормализовала уровни холестерина в анализе, которые были снижены у мышей с мутантной супероксиддисмутазой 1, получавших регулярную диету.24,29 Фосфолипиды и холестерин необходимы для сборки аксональных мембран, и биосинтез холестерина снижен в периферических нервах во время дегенерации и регенерации (обзор в Vance et al30). В экспериментальных моделях повреждения периферических нервов наблюдается резкое увеличение экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности, которые позволяют регенерирующему нерву импортировать холестерин в клетку, возможно связываясь с аполипопротеином E, с целью восстановления аксонов.31–33 Экзогенные липопротеины низкой плотности, но не липопротеины высокой плотности, могут спасти рост аксонов после того, как он был подавлен ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзимом А-редуктазы (статинами) в культивируемых симпатических нейронах.34 Таким образом, повышение пищевых жиров в рационе можут привести к повышению циркулирующих уровней липопротеинов низкой плотности, что, в свою очередь, может привести к улучшению выживания периферических моторных нейронов. Также имеются эпидемиологические данные о том, что повышенный уровень холестерина может быть связан с улучшенной выживаемостью при боковом амиотрофическом склерозе,35 хотя эта связь не наблюдалась, когда в анализ был включен общий статус питания, измеренный по индексу массы тела17,36
Хотя существует большой интерес к проведению диетических вмешательств при боковом амиотрофическом склерозе, клинических исследований по этой теме до настоящего времени было мало. Станич и др. провели небольшое исследование белковой добавки (18 г белка и 275 ккал) у 20 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом в течение 6 месяцев и не обнаружили никакого влияния на прогрессирование заболевания или потерю мышечной массы, хотя это было небольшое контролируемое плацебо исследование без тщательного анализа потребления калорий.37 Silva и соавт. проверили пероральные добавки с молочными сывороточными белками и модифицированным крахмалом в небольшом исследовании из 16 субъектов, получавших лечение в течение 4 месяцев, продемонстрировали умеренное увеличение веса в группе добавок, пока субъекты в контрольной группе продолжали худеть.38 Интересно, что в группе, получавшей добавки, наблюдалась более медленная скорость снижения шкалы функционального рейтинга амиотрофического латерального склероза.38 В настоящее время мы проводим небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование II фазы, сравнивая безопасность и переносимость 3 различных режимов энтерального питания: (а) гипералиментация с использованием формулы для энтерального питания, которая содержит 55% калорий от жира, (б) гипералиментация с использованием стандартной формулы для энтерального питания, (c) замена калорий с использованием стандартного режима энтерального питания (Clinicaltrials.gov ID NCT00983983).
Таким образом, имеются убедительные эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что недоедание является распространенным симптомом бокового амиотрофического склероза как у людей, так и у мышей, и может способствовать прогрессированию заболевания. Также имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что увеличение потребления жира и холестерина с пищей может снизить риск бокового амиотрофического склероза и скорость прогрессирования заболевания. Наконец, данные исследований на животных убедительно свидетельствуют о том, что увеличение потребления жира с пищей улучшает развитие заболевания. Однако определение того, следует ли лечить пациентов с боковым амиотрофическим склерозом при помощи диеты с высоким содержанием жиров или кетогенной диеты, может основываться только на рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых интервенционных исследованиях.